目的：托法替尼（Tofacitinib）是一种新型口服的小分子JAK抑制剂，近期在RA的临床试验中已取得了良好效果。那么，托法替尼是通过影响哪条通路以及那些基因表达而达到治疗目的的，这仍然未知。因此，我们从滑膜病理学方面研究托法替尼的作用。方法：针对甲氨蝶呤（MTX）治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性RA患者，开展了一项随机、双盲研究。在应用MTX作为背景治疗的前提下，患者接受托法替尼10mg2次/日，共28天，对照组给予安慰剂。在第7-28天进行滑膜活检，通过定量PCR进行分析。通过疾病活动评分和EULAR提出评估标准作为判断临床疗效的标准。结果：RA患者应用托法替尼治疗28天后，经EULAR评估标准表现为中度甚至良好的治疗效果（11/14例），而安慰剂是明显无效的（1/14例）。经托法替尼治疗后可以显著减少RA患者滑膜中基质金属蛋白酶(MMP)-1mRNA和MMP-3mRNA的表达（P0.05）。以及减少滑膜中趋化因子CCL2、CXCL10和CXCL13水平（P0.05），但是观察滑膜炎症得分和滑膜中T、B细胞以及巨噬细胞并无明显变化。托法替尼治疗4个月的临床效果与滑膜中STAT1和STAT3的磷酸化信号转导和转录活化有密切的相关性（P0.）。到28天时，与安慰剂相比较，托法替尼治疗可显著降低血浆中CXCL10的水平（P0.）。结论：托法替尼可以降低RA患者滑膜基质金属蛋白酶和干扰素调节基因的表达，通过减少STAT1和STAT3的磷酸化而改善患者临床表现。JAK1介导的干扰素和IL-6信号可能在滑膜免疫应答中起关键作用。
附原文：
AbstractOBJECTIVE:TofacitinibisanoralJanuskinase(JAK)inhibitorforthetreatmentofrheumatoidarthritis(RA).Thepathwaysaffectedbytofacitinibandtheeffectsongeneexpressioninsituareunknown.Therefore,tofacitinibeffectsonsynovialpathobiologywereinvestigated.METHODS:Arandomised,double-blind,phaseIIserialsynovialbiopsystudy(A;NCT)inpatientswithRAwithaninadequatemethotrexateresponse.Patientsonbackgroundmethotrexatereceivedtofacitinib10mgtwicedailyorplacebofor28days.SynovialbiopsieswereperformedonDays-7and28andanalysedbyimmunoassayorquantitativePCR.ClinicalresponsewasdeterminedbydiseaseactivityscoreandEuropeanLeagueAgainstRheumatism(EULAR)responseonDay28inA,andatMonth3inalong-termextensionstudy(A;NCT).RESULTS:TofacitinibexposureledtoEULARmoderatetogoodresponses(11/14patients),whileplacebowasineffective(1/14patients)onDay28.TofacitinibtreatmentsignificantlyreducedsynovialmRNAexpressionofmatrixmetalloproteinase(MMP)-1andMMP-3(p0.05)andchemokinesCCL2,CXCL10andCXCL13(p0.05).NooverallchangeswereobservedinsynovialinflammationscoreorthepresenceofTcells,Bcellsormacrophages.Changesinsynovialphosphorylationofsignaltransducerandactivatoroftranscription1(STAT1)andSTAT3stronglycorrelatedwith4-monthclinicalresponses(p0.).TofacitinibsignificantlydecreasedplasmaCXCL10(p0.)atDay28北京最专业治疗白癜风医院北京中科白癜风医院刘云涛
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