白癜风患者生命的灯塔 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/180424/6188260.html
作者：钟兵医院中医与风湿免疫科
今天，钟兵教授与读者分享的是一例甲氨蝶呤（MTX）联合昆明山海棠片治疗应答不佳换用甲氨蝶呤联合托法替布治疗的类风湿关节炎患者，但是患者在获得缓解后，是否能够停药或减量？钟教授将带领大家深入分析托法替布减停药策略。
病例分享
现病史
患者女性，57岁，于年12月开始渐出现双肩、双肘、双腕、双膝、双手各掌指关节及近端指间关节肿痛，年2月首次来我科就诊。
实验室检查
类风湿因子（RF）、RF分型、抗环瓜氨酸肽抗体（抗-CCP）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗RA33抗体、抗葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）抗体均阴性，抗突变型瓜氨酸化波形蛋白抗体（抗MCV）99IU/ml↑，C反应蛋白（CRP）50.6mg/L↑、红细胞沉降率（ESR）48mm/h↑；肝肾功能、血常规均正常；乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒血清学指标阴性、γ干扰素释放结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）阴性。
影像学检查
双手X线片：双手诸骨关节骨端骨质疏松，部分关节周围软组织肿胀，各关节间隙正常，关节面光滑（图1）。
图1双手X线片
胸部CT：未见异常。
诊断
表年ACR/EULAR分类标准
根据上表中年ACR/EULAR分类标准，该患者评分为9分，可以明确诊断为类风湿关节炎，具体如下：
1.累及10个以上大小关节（5分）；
2.ESR及CRP均增高（1分）；
3.ACPA抗体低滴度阳性（2分）；
4.病程大于6周（1分）。
初治方案
MTX
10mg
1次/周
叶酸
5mg
1次/周
甲泼尼龙
8mg
1次/日
昆明山海棠片
0.54g
3次/日
醋氯芬酸
0.1g
2次/日
因关节肿痛加重，年4月29日行关节腔注射复方倍他米松抗炎。
初始治疗4个月疗效欠佳
患者接受4个月治疗，但是疗效欠佳。治疗第2、3和4个月复查CRP和ESR均无显著降低（图2）；同时肿胀关节计数（SJC）和压痛关节计数（TJC）也无减少（图3）；DAS28评分仍均＞7（图4），DAS28降低均＜0.6，可以认为治疗无应答。
图2初治方案炎症指标无显著改变
图3初治方案SJC和TJC无改善
图4初治方案DAS28下降不显著
调整治疗方案
MTX
10mg
1次/周
叶酸
5mg
1次/周
甲泼尼龙
8mg
1次/日
醋氯芬酸
0.1g
2次/日
托法替布
5mg
2次/日
托法替布治疗方案的疗效
患者接受托法替布治疗后一周可以参加家务劳动。托法替布治疗后1个月，患者的DAS28、CRP、ESR、IL-6、SJC和TJC均显著下降，随后三个月均保持稳定的疾病缓解。
图5托法替布治疗后DAS28显著降低，并停用了甲强龙
图6托法替布治疗后炎症指标显著降低
图7托法替布治疗后IL-6显著降低
图8托法替布治疗后临床症状显著改善
思考问题：生物制剂以及靶向治疗药物是否可以停药或减药？
讨论
1.生物制剂治疗达到缓解后可以减量，但是不能停药
生物制剂治疗获得临床缓解后，很多医生和患者都希望能够尝试停药或者减药，以降低治疗的经济负担，以及可能的感染等风险。最早一项随机对照研究——BeSt研究对生物制剂的减量问题进行了验证，结果显示，如果患者经生物制剂治疗获得持续临床应答，即DAS44≤2.4持续6个月，可以逐渐减少药物剂量，直至以一个稳定的剂量进行维持治疗[1]。
我国专家也曾在年提出了生物制剂逐渐减量的方案。减量的前提条件为达到缓解，并且需要先减激素或非甾体抗炎药（NSAIDs）；减量的方法为逐渐减量，降阶梯疗法[2]。
EULAR指南则提出，如果患者在激素减量后仍能维持缓解，特别是如果治疗同时联合了一种传统改善病情药物时，可以考虑减少生物制剂的用量。另外，如果患者获得了持续缓解，也可以考虑减少传统改善病情药物[3]。
Smolen等的研究对比了患者在接受50mg依那西普联合甲氨蝶呤方案治疗32周后，分为三个不同治疗方案组，即50mg依那西普联合甲氨蝶呤组、25mg依那西普联合甲氨蝶呤组与安慰剂联合甲氨蝶呤组，对患者缓解率的影响。结果表明，停用依那西普的患者缓解率显著低于依那西普治疗组，而25mg与50mg依那西普治疗组的患者的缓解率无显著差异（图9）。因此，Smolen等认为，生物制剂治疗达到缓解后可以减量，但是不能停药[4]。
图9依那西普治疗32周后减量或停药对缓解率的影响
2.不同生物制剂的可停药率不同
Inciarte-Mundo等研究对比四种生物制剂治疗患者的可减药率。结果证明，不同生物制剂治疗的患者可以减药的比率不同，依那西普的可减药率最高，达55.7%，其次分别为阿达木单抗（27.1%）、托珠单抗（11.4%）和英夫利昔单抗（5.7%）[5]。
3.托法替布可停药、RF因子可以作为预测因子
日本研究者在一项有关托法替布减停药的多中心、非盲、前瞻性观察研究中，对停用托法替布后保持低疾病活动度的患者比例和可以预测长期停药的因子进行了分析。54例患者停用托法替布，其中20例（37%）患者可以保持低疾病活动度，无需调整治疗方案；而34例患者停药后疾病复发，需要重新应用托法替布，以及更高剂量的甲氨蝶呤或者其他生物制剂和传统的改善病情药物[6]。
研究者进一步对比了成功停药和停药失败患者的基线特征。结果发现，成功停用托法替布患者组的平均类风湿因子（RF）水平显著低于停药失败患者，40IU/mLvs..3IU/mL，差异具有统计学意义（P=0.02）[6]。
研究者验证了以RF＜32IU/mL为临界值时，托法替布成功停药的比例可以达到50%；同时停药后复发患者重新选择托法替布或其他生物制剂治疗后的低疾病活动度的达标率为%[6]。
此项研究提示，托法替布治疗达标后约1/3的患者可以停药；基线RF低滴度患者更容易成功停用托法替布；停药复发者重新治疗有较高的达标率。
总结
1.口服小分子靶向药物托法替布可以作为csDMARDs疗效欠佳的二线治疗；
2.使用托法替布达到临床缓解或低疾病活动度，持续至少3个月以上，可考虑减停药。建议先减量，再停药；
3.早期治疗、RF低滴度可能是成功减停托法替布的预测因素。
参考文献：
1.Goekoop-RuitermanYP,deVries-BouwstraJK,AllaartCFetal.Clinicalandradiographicout
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