风湿性疾病的分类史就是一部医学进步史。18世纪晚期到19世纪初，医生们开始认识到痛风跟尿酸盐结晶的关系（参考《痛风------王者之病！》），此后认识到抗O，从而开始了解风湿热和链球菌感染后关节炎。而最经典的例子是年代认识到类风湿因子(rheumatoidfactors,RF)。因发现类风湿因子（RF）为契机，曾经放在一块的疾病“类风湿关节炎和强直性脊柱关节炎”被拆分为两个疾病（参考《类风湿因子阳性就一定是类风湿关节炎吗？》）。然而，由于很多没有类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）的人会有RF阳性，因此并不能很好的区分“有病或没病”。
类风湿关节炎示意图
一，抗CCP抗体的由来
1，发现抗核周因子（APF）
年荷兰学者Nienhuis和Mandema用颊黏膜细胞作为底物，采用间接免疫荧光法监测抗核抗体。（参考《是治疗红斑狼疮，还是治疗抗核抗体？》）他们偶然发现细胞核周围的胞质内有均质形球状荧光颗粒。他们称之为「核周荧光」，导致这个荧光发生的因子被称为「抗核周因子」（antiperinuclearfactor，APF）。当时的研究证实，只要有这个「抗核周因子」，几乎全是RA病人。而且它跟病情的严重度有关。病情越重，这个抗体的滴度越高。很显然，做「抗核周因子」监测是必须用人的颊黏膜细胞做反应底物，并不是所有病人愿意取自己的颊黏膜细胞给你检查。
抗核周因子抗体
2，发现抗角蛋白抗体（AKA抗体）
年Young等用大鼠的食管为底物，用免疫荧光法测「抗角蛋白抗体」。结果发现「抗角蛋白抗体」可以很好的提示类风湿关节炎。跟「抗核周因子」类似，有这个抗体的人绝大多数是类风湿关节炎病人，而类风湿关节炎病人则未必有「抗角蛋白抗体」。后来进一步分析研究证实这是一个误会。类风湿关节炎病人的血清识别的并非先前以为的角蛋白，而是聚丝蛋白（filaggrin）。在当时，通过人体表皮提取了一个40kD的聚丝蛋白异构体。类风湿关节炎病人血清既可以对该蛋白发生反应，也能跟AKA反应，最关键还能跟APF反应。从而开始探讨到AKA跟APF之间的关系。
3，APF跟AKA抗体的内在联系
年，Hoet等提出APF跟原聚丝蛋白（profilaggrin）共同存在于颊黏膜细胞的透明角质颗粒中。针对filaggrin（聚丝蛋白）的单克隆抗体跟APF一样可以导致「核周荧光」显象。所以，他认为APF针对的靶点跟profilaggrin是一回事。
磷酸化的profilaggrin被去磷酸化，然后降解为若干个filaggrin。降解过程里，精氨酸一部分由肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）转化为瓜氨酸。年Schellekens等证实瓜氨酸残基是抗filaggrin抗体识别的底物必须成分。如没有瓜氨酸残基则含APF抗体血清不能与之结合，同样类风湿关节炎病人血清也不能与之结合。
不过，要强调的是，类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）病人的血清并不能识别游离的瓜氨酸，但能识别位于氨基酸序列里的瓜氨酸残基。也就是说，类风湿关节炎病人血清识别的是有「瓜氨酸残基的聚丝蛋白」（瓜氨酸残基的profilaggrin）。
4，抗CCP抗体的正式诞生
实际上Schellekens等在当时就发现同样的聚丝蛋白肽链，由于瓜氨酸残基所处位置不同，类风湿关节炎病人血清与之反应的比例不同，大致在20%到48%。也就是说，瓜氨酸残基不是决定是否与抗体反应的唯一因素。瓜氨酸残基所处的周围氨基酸序列和结构特征也在参与「病人血清与底物识别游戏」。如果将所有不同的聚丝蛋白肽链集合起来，可以识别76%的类风湿关节炎血清。
年，Schellekens等将一个19个聚丝蛋白氨基酸残基里的两个丝氨酸替换掉。替换它们的半胱氨酸。最终合成了一个「环瓜氨酸肽链」，即CCP。用这个CCP作为底物测试类风湿关节炎病人的血清，最终发现有针对CCP的抗体的几乎都是类风湿关节炎病人。年，医院的曾小峰等也完成了CCP的合成，并测试了RA病人血清里的抗CCP抗体。当时证实中国的RA病人里46.6%有抗CCP抗体，而有抗CCP抗体的人里96.6%有RA。
CCP结构
虽然当血清里有了抗CCP抗体几乎都是RA，但RA病人血清却只有46.6%能识别第一代的CCP。为了提高敏感性，根据瓜氨酸与精氨酸结构特征，以及其侧翼氨基酸序列的组成，应用生物信息学相关软件预测其空间结构变化，对已知的瓜氨酸化抗原分析、分类，筛选出含有瓜氨酸的多肽文库。通过将含有瓜氨酸的多肽库与类风湿关节炎病人血清比对，最终筛选出与聚丝蛋白无关的CCP。这就是后来的第二代CCP，以及后来更新一代的第三代CCP。
新一代的CCP能与82.9%的RA病人血清起反应。而凡是跟新一代CCP起反应的血清，那么有93%-94%的概率是RA病人的血清。这点是类风湿因子（RF）不能比拟的。有RF的人大多数并不是类风湿关节炎（RA），虽然大多数RA病人血清里有RF。
二，抗CCP抗体可以预测类风湿关节炎!
目前针对无症状人群血清的检验----比如献血者血库、军队学清库的研究证实，很多自身免疫病患者在出现症状前已经有抗体。在出现症状前，RA患者RF的比率约是20%到60%，而抗CCP抗体是30%到60%。
针对血清里有两个抗体的研究证实：「抗CCP抗体阳性」转变为RA的可能性是「RF阳性」的2倍！实际上，如果未明确诊断的关节炎，但抗CCP阳性，那么3年内他诊断RA的可能性高达90%！
也就是说，有RF阳性的人未必会成为RA，但抗CCP抗体阳性的人有很大可能成为RA。
那么为什么抗CCP抗体能更好预测类风湿关节炎呢？
PAD酶催化的肽基精氨酸脱亚胺作用，但习惯被称为瓜氨酸化。实际上人体关节组织细胞蛋白的瓜氨酸化或许是启动RA的重要一环。
参与这一环的重要环境因素有：吸烟、病毒感染、细菌感染（例如牙龈卟啉菌）等。这些被瓜氨酸化的蛋白跟其他因素一起最终引爆了RA发病。抗CCP抗体是肯定的致病因素。这可以解释为什么抗CCP抗体可以预测RA。
吸烟可诱导出抗CCP抗体
三，抗CCP抗体的临床价值
目前临床通用的是二代或者三代的抗CCP抗体检测。来自国际的数据显示78.6%到82.9%的RA患者有抗CCP抗体，而抗CCP抗体阳性的93%到94%是RA患者。
对于临床症状、体征典型的疑似RA而言，抗CCP抗体阴性也不能排除RA的诊断。毕竟目前的瓜氨酸化蛋白底物较多，目前技术上是人为制造一个「瓜氨酸化蛋白底物」来测人体内的致病性抗体，但这并不能穷尽所有针对「瓜氨酸化蛋白底物」的致病性抗体。
新的类风湿关节炎分类标准
腕关节、掌指关节（MCP）、近端指间关节（PIP）和跖趾关节（MTP)为小关节
类风湿关节炎的小关节肿胀特征
2.抗CCP抗体跟关节侵蚀破坏程度的关系
抗CCP抗体不但可以预测RA的发病，也可以预测RA的关节破坏性。在研究RA发病机理过程里，研究者很早就发现关节滑膜组织蛋白的瓜氨酸化明显。
关节滑膜组织蛋白的瓜氨酸化诱导了针对性的致病性自身抗体。这种致病性抗体最终引起滑膜组织炎症，始侵蚀关节。相对而言，RF因子更多提示炎症活动，RF阳性的心血管风险更高，甚至有高RF相关的类风湿血管炎。
不过要提醒的是，抗CCP预测的是关节的破坏，但不意味着关节病变的活动性。RA患者症状特征是：关节肿胀压痛等炎症活动。抗CCP抗体提示的是关节侵蚀倾向。关节症状提示的是炎性即时活动性。
类风湿关节炎的骨骼侵蚀进程
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