药品说明书是临床医师处方的最重要依据，但因药物在临床应用中不断有新的发现与经验积累，再加上药物临床注册试验周期长、药品说明书更新相对滞后，因此，超说明书用药有其科学性与合理性，在临床中往往是不可避免的，甚至有时也会成为挽救生命的唯一手段。与其他类药物相比，抗菌药物用于敏感细菌的超适应证用法或用于不够敏感细菌的超剂量用法更普遍、更常见。文献报道，在25个研究共7亿2千余万处方中，成人重症患者抗菌药物超说明书用法处方占19%～43%，普通门诊也占23%[1]。可见抗菌药物的超说明书用法是一种在临床业已存在的较普遍的现象。
超说明书用法也称未注册用法(off-labeluses，unlabeleduses，outoflabelusageoroutsideoflabeling)，其内容包括超适应证、超剂量、超疗程、超适应人群及改变说明书中规定的用药途径与用药间隔时间等。
版"赫尔辛基宣言"[2]在最后一节中强调指出："医生在治疗患者时，如无已证实的有效方法或其他已知方法均无效时，当医生判断有挽救生命、恢复健康、减轻痛苦的可能，在征得患者或监护人同意后，参考专家建议可采用未经证实的方法"。而本共识推荐的用法均是经过临床实践证明较为安全有效的用法。目前，我国有关超说明书用药的法规尚不完善，医师选择超说明书用药将承担更大的风险。本共识的主要宗旨是给读者提供有参考价值的、常用且重要的抗菌药物超说明书应用的科学信息，并不涉及超说明书用法的批准程序，也不涉及婴幼儿、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群。
临床医师应自始至终时刻权衡治疗对象的获益和风险，在遵守国家、医院有关法律规定的基础上，参照本专家共识提供的信息，针对不同的治疗对象制定具体治疗方案，同时本共识也强调，当遵照说明书就能达到安全有效的治疗目的时，应尽量避免选择超说明书用法。
本共识推荐的证据等级划分参照以下原则：A级：国外说明书已载入或国内外权威指南作为A级推荐；B级：本共识制定者认可的指南中作为B级推荐或有循证医学证据支持、发表在权威学术期刊上的研究结果；C级：学术刊物发表的有一定科学根据的研究结果。本共识不收录以个案报告及专家个人意见为依据的用法。
第二章 氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素是从链霉菌或小单胞菌培养液中提取，或以天然品为原料半合成制取的一类水溶性碱性抗生素。临床常用的品种有链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、依替米星、异帕米星及大观霉素等。氨基糖苷类抗生素属静止期杀菌药，其杀菌作用呈浓度依赖性。目前多个临床研究及荟萃分析结果表明，该类药物日剂量单次给药较相同剂量多次给药具有更好的临床疗效和细菌清除率，毒性降低或无差异。国家药典委员会制定的临床用药须知中建议：1次/d的给药方案可安全地用于肾功能正常的成人、儿童、中性粒细胞减低等患者，其疗效至少与日剂量相同而多次给药相仿，并可能减低药物毒性反应[1]。本文主要介绍几种超说明书用法资料较多的药物。
阿米卡星
阿米卡星(amikacin)对多数肠杆菌科细菌抗菌活性较好，对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、葡萄球菌属中甲氧西林敏感株亦有抗菌活性，但对链球菌属及肠球菌属抗菌活性较差，对厌氧菌无效。
一、说明书摘要[1]
1．目前国内已批准的适应证：
(1)铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属、普罗威登斯菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等；(2)由于本品对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，适用于治疗对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药革兰阴性菌株所致的严重感染。
2．用法用量：
成人肌内注射或静脉滴注，单纯性尿路感染对常用抗菌药耐药者，0.2g/次，1次/12h；用于其他全身感染，7.5mg·kg–1·次–1，1次/12h，或15mg·kg–1·次–1，1次/d。成人不超过1.5g/d，疗程不超过10d。肾功能不全患者需调整剂量。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．非结核分枝杆菌感染：
美国疾病预防控制中心关于HIV患者机会性感染预防和治疗指南[2]推荐，阿米卡星(10～15mg/kg，1次/d，静脉滴注)联合其他抗菌药物，治疗HIV患者播散性鸟分枝杆菌复合群感染(C级)。桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[3]推荐对于严重脓肿分枝杆菌播散性感染，在应用克拉霉素6个月的基础上，可在初始2～6周内加用阿米卡星(7.5～10.0mg/kg，1次/d，静脉滴注)及亚胺培南或头孢西丁治疗(C级)；偶然分枝杆菌感染可选用阿米卡星(7.5～10.0mg/kg，1次/d，静脉滴注)联合头孢西丁及丙磺舒治疗2～6周，然后口服TMP-SMX或多西环素2～6个月(C级)。
2．细菌性脑膜炎：
IDSA细菌性脑膜炎管理指南[4]推荐可选用阿米卡星15mg/kg，1次/8h，静脉滴注治疗敏感菌引起的细菌性脑膜炎(A级)。
3．预防用药：
一项回顾性队列研究结果显示[5]，较环丙沙星单用，阿米卡星联合环丙沙星可显著降低经直肠超声前列腺活检所致败血症的发生率(C级)。
(崔俊昌)
第三章 喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类(quinolones)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是人工合成的抗菌药，以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶点，阻碍DNA回旋酶合成，造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果。
喹诺酮类药物多数具有抗菌谱广、组织穿透性强、细胞内浓度高、生物利用度高等优点，并兼有注射与口服2种制剂。喹诺酮抗菌药属浓度依赖性杀菌药物，对于半衰期较长的药物，如莫西沙星和左氧氟沙星临床多提倡每日1次给药。对半衰期较短的药物，如环丙沙星，因其毒性的浓度依赖原因尚不提倡每日1次应用。近年来曾开发出许多抗菌活性优异的喹诺酮类药物，如曲伐沙星、格帕沙星、加替沙星及斯帕沙星等，但皆因不良反应而停止应用或很少应用。喹诺酮类常见的不良反应是Q-T间期延长、室内传导阻滞、血糖异常、光过敏及肝功能损害等。鉴于以上原因，本共识仅介绍目前在临床广泛应用并较为安全的药物超说明书用法。
左氧氟沙星
左氧氟沙星(levofloxacin)是迄今处方量最大的喹诺酮药物，其相对安全性已得到证明，在较大剂量时(或mg/d)对肺炎链球菌活性好，也称为"呼吸喹诺酮"。
一、说明书摘要[1,2]
1．国内批准的适应证：
适用于18岁及以上患者由敏感菌引起的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染、外伤、烧伤及手术后伤口感染、腹腔感染。
2．用法用量：
左氧氟沙星口服制剂的推荐剂量为mg/次，1次/d。注射剂的推荐剂量为或mg/次，1次/d，缓慢滴注，滴注时间≥60min。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．MDR-TB：
WHO公布的耐药结核病规划管理指南(年)[3]推荐，MDR-TB患者联合使用氟喹诺酮类药物，如左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星(A级)。
2．幽门螺杆菌(helicobacterpylori，HP)感染：
(1)欧洲Maastricht-Ⅲ共识[4]推荐补救治疗方案为含铋剂的四联疗法[质子泵抑制剂、铋剂加2种抗生素(阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑中任选2种)]，Maastricht-Ⅳ推荐[5]含左氧氟沙星的三联疗法(B级)。(2)意大利Nista等[6]的平行对照试验(例)结果显示，含左氧氟沙星的三联疗法的HP根除率显著高于质子泵抑制剂标准三联疗法，如作为一线方案较标准疗法更加有效(B级)。
(二)超用法
1．MDR-TB：
WHO公布的耐药结核病规划管理指南(年)[3]推荐MDR-TB患者使用新一代氟喹诺酮类药物，如左氧氟沙星(mg/d或更高剂量)(A级)。
2．重症社区获得性肺炎：
欧洲成人下呼吸道感染治疗指南[7]指出，对于存在铜绿假单胞菌感染风险的重症社区获得性肺炎患者，推荐治疗方案为抗假单胞菌的头孢类药物、含β-内酰胺酶抑制剂的青霉素族药物和碳青霉烯类药物其中之一，联合环丙沙星治疗。而环丙沙星的替代药物可选用高剂量左氧氟沙星，mg/d或mg/次，2次/d(A级)。
三、评论
推荐左氧氟沙星用于HP感染及MDR-TB的长期治疗，但长期服用者不良反应事件的远期风险仍然未确定，尚需进一步临床观察。对于有铜绿假单胞菌感染风险的重症社区获得性肺炎，高剂量左氧氟沙星可作为联合药物之一。
(陈愉)
第五章 多肽类及脂肽类抗生素
多黏菌素
多黏菌素(polymyxin)包括多黏菌素B和多黏菌素E(黏菌素)，是多黏芽孢杆菌产生的多肽类抗生素，对多数耐药革兰阴性菌具有良好的抗菌作用，对革兰阳性菌及专性厌氧菌抗菌活性差。抗菌作用呈时间依赖性且有较长的T1/2。
一、说明书摘要[1]
1．已批准的适应证：
铜绿假单胞菌引起的急性尿路和血流感染；局部用于铜绿假单胞菌所致角膜、结膜感染；鞘内注射用于铜绿假单胞菌所致脑膜炎；其他抗生素治疗无效的革兰阴性菌，如鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属等所致严重感染。
2．用法用量：
(1)静脉滴注：肾功能正常的成人日总量为1.5～2.5mg/kg(每日总量不超过2.5mg/kg)。(2)肌内注射：由于导致注射部位剧烈疼痛，不推荐；必要时日总量为2.5～3.0mg/kg，分次给药，1次/4～6h。(3)鞘内注射：用于铜绿假单胞菌性脑膜炎，5mg/次，1次/24h，使用3～4d后，改为1次/48h，脑脊液培养阴性，糖含量恢复正常后2周才可停药。也可以一直使用2.5mg/次，1次/48h，直至脑脊液检查正常2周后才可以停药。(4)眼部给药：每侧1～3滴/h，药物起效后增加给药间隔，日总量不超过2.5mg/kg。结膜下注射用于角膜、结膜铜绿假单胞菌感染的日总量可达10mg。(5)肾功能不全时应减少该药的剂量。在治疗第1天给予2.5mg/kg的负荷剂量后，可按照下列方案给药：肌酐清除率为80%～%时的日剂量为2.5～3.0mg/kg；清除率为30%～80%的日剂量为1.0～1.5mg/kg；清除率25%时，每2～3天1.0～1.5mg/kg；无尿时每5～7天1.0mg/kg。
二、超说明书用药
(一)超用药途径
吸入治疗：多黏菌素E(干粉剂型、喷雾剂型、注射剂)单药或联合其他抗生素吸入治疗慢性下呼吸道铜绿假单胞菌感染。
1．囊性纤维化(CF)：
已有多项临床研究采用多黏菌素干粉或喷雾吸入治疗CF患者下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染。CF患者对吸入多黏菌素具有良好的耐受性，多数临床研究采用多黏菌素E粉剂25～mg/d，分2次吸入，多黏菌素吸入治疗可显著降低CF患者痰菌负荷，且不影响患者的肺功能[2,3](B级)。
2．非CF支气管扩张患者：
近1/3支气管扩张患者存在慢性铜绿假单胞菌感染。一项为期5年的前瞻性队列研究结果证实，多黏菌素E单药或联合妥布霉素吸入治疗可显著缩短非CF支气管扩张患者的住院时间和静脉抗生素的使用量，且两药联合吸入疗效较单药更好[4]。另一项针对稳定期支气管扩张患者的大型随机对照临床研究结果证实，吸入多黏菌素E注射剂(万IU/次，1次/12h，持续6个月)组较安慰剂组显著延长支气管扩张患者急性加重的间歇期，吸入多黏菌素使痰菌负荷呈时间依赖性降低[5](B级)。
3．泛耐医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)：
多黏菌素E吸入联合静脉多黏菌素或其他敏感抗生素治疗可显著提高细菌的清除率、缩短抗生素疗程和住院时间[6,7,8,9]。一项小规模的RCT研究发现，多黏菌素E注射剂吸入治疗(5万IU/次，1次/8h，28例)与静脉氨基糖苷类抗生素(15例)治疗泛耐药VAP的疗效相当[10](C级)。但多黏菌素E吸入治疗HAP/VAP尚缺少大样本的RCT研究结果证实其疗效和安全性。不推荐单独使用多黏菌素吸入治疗泛耐药革兰阴性菌所致HAP/VAP。
(二)超剂量
众多回顾性研究发现多黏菌素的疗效与其剂量密切相关[11,12,13]。Falagas等[11]对例使用多黏菌素B治疗泛耐药革兰阴性菌感染患者进行回顾性队列分析后发现，多黏菌素B剂量为mg/d的患者病死率高达38.6%，而mg/d患者的病死率降至27.8%，当剂量增至mg/d时，患者的病死率降至21.7%(P＝0.)(B级)。Dalfino等[12]使用多黏菌素B治疗泛耐药革兰阴性菌感染的前瞻性临床研究发现，多黏菌素B首剂加倍至mg，随后mg，1次/12h可获得82%的临床治愈率(C级)。上述2项研究均未发现高剂量多黏菌素加重肾功能的损害。但也有研究表明，5mg/kg的日总剂量是多黏菌素导致急性肾功能损害的独立危险因素[14](B级)。
三、评论
耐药革兰阴性杆菌已成为我国院内感染的最主要致病原，可供选择的抗菌药物又十分有限，多黏菌素将是重要的选择之一。但由于其较强的毒副作用，临床应用受到限制，不主张单独应用多黏菌素治疗，建议联合其他敏感抗生素。
(施毅)
万古霉素
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